Регионы

Метка «комментарий»

Комментарий к публикации предварительных результатов испытания 3-й фазы вакцины Спутник-V

in English

В. В. Власов, О.Ю. Реброва, В.А. Аксёнов

МОО “Общество специалистов доказательной медицины”

05.02.2021

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении всех вакцин от COVID-19.

Несмотря на объявление предварительных результатов рандомизированного двойного слепого испытания (РКИ) первой российской вакцины в ноябре 2020 г. и объявления будущей полной публикации в международном журнале в ноябре, публикация состоялась лишь 2 февраля 2021 г. (https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(21)00234-8). Ввиду большой общественной значимости этой разработки и решений в отношении граждан страны мы сочли необходимым опубликовать нижеследующий комментарий к этой статье.

Необходимо напомнить, что вакцина была в особом порядке допущена к применению в России после сокращенных испытаний 1-2 фазы с участием неприемлемо малого количества здоровых молодых добровольцев. Публикация результатов этого испытания вызвала сомнения в качестве исследования у специалистов в России и за рубежом (1). Опубликованные исправления к статье, не сопровождающиеся пояснениями происхождения ошибок в тексте, лишь усугубили недоверие к отчету (2). Поэтому результаты РКИ третьей фазы давно ожидались российским обществом.

Важно подчеркнуть, что другие разработчики вакцин, получившие временное одобрение на их применение примерно одновременно с разработчиками Спутник-V, не только уже обнародовали результаты предварительного анализ РКИ 3-й фазы, но и обнародовали протоколы испытания. Разработчики российской вакцины ограничивались пресс-релизами от спонсора испытания, и кратко комментируемый нами отчет является единственным источником информации, помимо ограниченных данных регистрации РКИ на clinicaltrials.gov.

Лишь из этой статьи мы узнаем, что протокол, отраженный в кратком описании РКИ на сайте clinicaltrials.gov (NCT04530396), был исправлен 5 ноября 2020, что не отражено в этом регистре. Нам сообщается лишь, что тогда было принято решение провести три промежуточных анализа данных. В эту статью включены результаты анализа на 24 ноября 2020 г.

Из рис. 1 (flow chart) мы узнаем, что по разным не вполне понятным причинам из числа получивших первую дозу в группе вакцины исключено 74/16501 (0,45%), а в группе плацебо 41/5476 (0,75%) пациентов. Количество исключенных на этом этапе невелико и не может оказать существенного влияния на результат. Однако надо иметь в виду, что общее количество участников запланированное, обследованное, включенное в исследование и в данный анализ очень различаются. Так, планировалось к включению в исследование 40000, обследовано 35963, фактически включено 33758 (сообщено на clinicaltrials.gov, “actual enrollment”), рандомизировано 21977, анализируется по основному исходу (названному таковым в регистре) и серьезным нежелательным явлениям 21862, по еще одному исходу (названному в статье основным) — 19866, по нежелательным явлениям — 12296. Таким образом, публикуемые результаты получены на селективных группах, и имеются признаки необоснованного исключения случаев.

В статье приводятся данные об иммуногенности вакцины. Они получены при анализе проб крови от участников РКИ, которых можно назвать «выборкой удобства». Авторы не приводят доказательств того, что эта выборка репрезентативна по отношению ко всем участникам РКИ. Соответственно, мы воздерживаемся от рассмотрения этих результатов.

Обсуждая ограничения проводимого РКИ, авторы отмечают, что случаи заболевания COVID-19 выявлялись путем самонаблюдения пациентов, оценивались врачом и подтверждались ПЦР. Таким образом, бессимптомные случаи заболевания не выявлялись. Можно предполагать, что таких случаев было больше в группе вакцинированных, чем в группе плацебо. Результатом такого измерения заболеваемости может быть занижение инциденса в группе вакцинированных в большей степени, чем в группе получивших плацебо и, таким образом, завышение защитного действия вакцины. Размер этого смещения в оценке эффективности вакцины невозможно оценить. Проблема с выбором первичного исхода в виде клинически выявляемого заболевания присутствует не только в данном испытании, но и в испытаниях других вакцин против COVID-19. Это не только лишь проблема точности оценки. Если вакцинация приводит к существенному сокращению тяжести болезни, то вакцинированные люди, переносящие инфекцию легко, и бессимптомные могут быть активными переносчиками инфекции. Иными словами, вакцинация может не замедлять, а ускорять распространение инфекции. Во всяком случае, данное РКИ, так же, как и РКИ других вакцин, уже разрешенных на временных условиях к применению, не ставили своей задачей оценить влияние вакцинации на распространение инфекции.

Случаи простудных заболеваний, классифицированные врачами как COVID-19, признавались таковыми и включались в статистику данного РКИ как основные исходы только в случае подтверждения тестом ПЦР. В статье нет указания на то, какие тесты для этих целей использовались и каковы их операционные характеристики.

Анализ результатов выполнен с отступлением от протокола, в той части, в какой мы знакомы с ним по сообщению в clinicaltrials.gov. В протоколе был предусмотрен анализ исходов в течение 6 месяцев после введения первой дозы. При анализе в срок с  введения первой дозы эффективность вакцины составляет 73,1% (расчет авторов статьи). Заявленная и вынесенная в заключение статьи как основной результат эффективность 91,6% получается в случае исключения дней до получения второй дозы из анализа. Для этого варианта анализа есть основания, но эти основания были хорошо известны и в период разработки протокола. Основной анализ должен выполняться в соответствии с протоколом. Отклонение от протокола в ходе анализа допустимо, но результаты такого анализа обычно рассматриваются как поисковые, требующие дополнительного подтверждения в отдельном эксперименте.

В данном исследовании сроки наблюдения за участниками существенно варьируют. Поэтому только анализ времени до события может считаться правильным, но его результаты в статье не приведены. Предъявлен только рисунок 2. Наша реконструкция данных показывает статистически значимое различие групп в лог-ранговом тесте (Р<0,001). Мерой величины эффекта в этом случае должен являться показатель относительной опасности (Hazard ratio). Приведенный в статье расчет эффективности представляется некорректным.

Вакцина представлена как безопасная. Приведенная статистика говорит о примерно одинаковой частоте серьезных нежелательных явлений (СНЯ) при введении вакцины и плацебо. Частота серьезных НЯ (0,3%) всего в 10 раз ниже частоты заболеваний (2%), что нельзя признать не заслуживающим внимания, но не следует и переоценивать, поскольку 2% — это накопленная частота за период анализа. В перспективе года количество заболевших должно умножиться и можно ожидать улучшения этого соотношения.

Из анализа безопасности исключены 34% случаев. Авторы объясняют это задержкой получения информации, что не представляется вполне убедительным, учитывая применявшиеся информационные технологии и важность вопроса. 

Данные об умерших недостаточны. В частности, не указан возраст двух умерших от COVID-19 пациентов в группе вакцинации. Эти случаи расценены авторами как включенные в инкубационном периоде заболевания. На наш взгляд, такая простая интерпретация недостаточна. Требуется гораздо более подробное описание этих двух случаев.

Длительность наблюдения за участниками испытания очень коротка — медиана 48 дней. При ничтожном по объему испытании 1-2 фазы и фактическом завершении РКИ 3-й фазы это означает, что безопасность вакцины за пределами полутора месяцев не известна. До настоящей эпидемии в мире не было одобрено аденовирусных векторных вакцин и сокращенное испытание принципиально новой технологии, предназначенной для массового применения, не может не вызывать озабоченности.

При оценке риска систематического смещения результатов с использованием Кокрановского инструмента ROB мы получаем, что вследствие наличия пропусков в данных об исходах и выраженного конфликта интересов у авторов риск систематических смещений результатов исследования высокий.

В тексте статьи также имеются многочисленные другие ошибки, неясности текста, возможные опечатки, которые здесь нами не обсуждаются. Например, на рис. 2 количество людей, наблюдаемых в группе вакцинации, на 20-й день больше, чем на 10-й день (15717 и 15338). Это невозможно, как невозможно стать двадцатилетним, не быв ранее десятилетним.

Авторы выполнили условие журнала и заявили о готовности предоставить доступ к исходным данным. Однако в этот раз они обставили доступ к исходным данным таким количеством условий, в том числе одобрением “отделом безопасности”, что, вероятно, никто за исходными данными к ним обращаться не станет. Это весьма досадно, поскольку неготовность к конструктивному взаимодействию с научной общественностью дает основания для самых серьезных подозрений. Вплоть до подозрений в фальсификации данных при необъяснимых расхождениях или несообщении важных методов или результатов.

Авторы предлагают читателям промежуточный отчет на 24 ноября, создавая иллюзию того, что испытание продолжается и в запланированные сроки появится заключительный отчет. Между тем, уже по крайней мере 50 дней известно, что испытание фактически прервано, группа плацебо частично демаскирована. Это означает, что никаких сравнительных данных между группами вакцинированных и невакцинированных уже не будет получено. Следующий отчет может содержать только сведения о заболеваемости вакцинированных. Эти сведения будут полезны, конечно, но следует понимать, что настоящий промежуточный отчет фактически есть заключительный отчет о РКИ 3-й фазы вакцины Спутник-V.

Заключение

Целесообразность использования любого медицинского вмешательства определяется балансом пользы и вреда от его применения, т.е. соотношением эффективности и безопасности. Анализ сведений об испытании 3-й фазы вакцины, представленных в публикации и регистре РКИ, оставляет оба эти аспекта данного вмешательства в высокой степени неопределенными.

1- https://trv-science.ru/2020/11/covid-19-logunov-retraction/?fbclid=IwAR0WL2EGYJRiCmn442SXA5QxrHgQU0AT2ma7xdgF0hzSZN8MdtgRo4kKv_w

2- https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(20)32721-5.pdf?fbclid=IwAR3ullnvAX2Q2DGFE8yOws84lRb1gB-v_AjFZKMpnqEn0J8uVi02COO69C4

TWIMC: Комментарий ОСДМ о коронавирусной инфекции

В связи с многочисленными публикуемыми разноречивыми мнениями врачей, биологов и других специалистов по пандемии коронавируса считаем целесообразным высказать мнение ведущих специалистов ОСДМ.

  1. В периоды обычного сезонного подъема заболеваемости ОРВИ (включая грипп) наблюдается дополнительная смертность населения, неравномерно распределенная по возрастам (больше в старших возрастных группах). Это обусловлено тем, что наиболее тяжелое течение ОРВИ наблюдается в старших возрастных группах.
  2. К широкому спектру вирусов, вызывающих сезонный подъем заболеваемости ОРВИ, существует популяционный иммунитет, возникающий в результате приобретения иммунитета отдельными индивидуумами после перенесенной болезни или вакцинации (от гриппа). Этот популяционный иммунитет имеет ограниченный характер, затрагивая лишь часть популяции (обычно 30% — 50%), в связи с этим заболеваемость ОРВИ все же существует, но ограничена. Соответственно, число тяжелых случаев также ограничено.
  3. COVID-19 является новым вирусом, к нему популяционного иммунитета нет, в связи с чем текущая заболеваемость является высокой (относительно других ОРВИ).
  4. Часто встречающиеся утверждения о передаче вируса бессимптомными носителями пока не имеют надежной доказательной базы.
  5. Как и при других ОРВИ, при инфекции COVID-19 наиболее тяжелое течение наблюдается в старших возрастных группах и группах риска. Абсолютное число таких тяжелых случаев велико — много больше, чем бывает при сезонной эпидемии ОРВИ.
  6. Системы здравоохранения в разных странах функционируют по-разному, но большинство из них не готово к необычно большому числу тяжелых пациентов.
  7. Текущие оценки и модели эпидемиологических показателей (заболеваемости, летальности, смертности) являются неточными как применительно к миру в целом, так и применительно к отдельным странам, т.к. зависят от множества факторов, в т.ч.:
    • критерии диагностики и методы выявления больных варьируют как географически, так и во времени; следовательно, невозможно оценить степень выявленности случаев болезни. Нельзя исключить, что легкие случаи заболевания не выявляются, но также нельзя исключить и невыявление наиболее тяжелых случаев;
    • варьируют критерии определения причин смерти; с учетом того, что большая часть смертей происходят у пациентов старших возрастных групп, установление причины смерти может быть ошибочным;
    • варьируют критерии излечения;
    • неизвестна медианная длительность летальных случаев (оценивается в диапазоне 8-14 дней) и длительность заболевания для не летальных случаев;
    • возможно, варьирует структура заболевания (соотношение легких и тяжелых случаев, распределение по возрастам);
    • вирулентность вируса меняется во времени, точно неизвестна и плохо прогнозируется;
    • качество и доступность медицинской помощи неоднородны географически, меняются во времени, и они тоже неизвестны;
    • нет полной уверенности в достоверности публикуемых данных о числе подтвержденных случаев и смертей.
  8. Меры, принимаемые правительствами разных стран, направлены на торможение заболеваемости (сдерживание эпидемии), т.е. растягивание эпидемии во времени с целью снижения единовременной нагрузки на системы здравоохранения. Социальное дистанцирование является главной мерой в этой ситуации, хотя при широком применении его негативные эффекты для социальной жизни могут быть велики.
  9. Обычно вирусы при пассаже через популяцию аттенуируют (ослабляют свою вирулентность), однако возможно возникновение и повышающих вирулентность мутаций.
  10. Эпидемия закончится при выработке достаточного (для текущей вирулентности вируса) популяционного иммунитета путем увеличения доли переболевших пациентов, выработавших иммунитет без развития симптомов пациентов, вакцинации; этот результат зависит от того, когда и если такие вакцины будут разработаны и насколько сильным и долгосрочным будет выработанный иммунитет.
  11. Важно обеспечить социальное дистанцирование для пациентов старших возрастных групп, людей любых возрастов с сердечно-сосудистой, онкологической, респираторной и другой хронической патологией.
  12. Методов профилактики и лечения COVID-19 с доказанной полезностью в настоящее время не существует. Применяемые off label средства пока не доказали свою эффективность. Лечение тяжелых случаев направлено на предотвращение тяжелых осложнений инфекции (дыхательная недостаточность, полиорганная недостаточность, сепсис и др.).
  13. Противовирусные лекарства вряд ли будут разработаны в ближайшие годы, как нет в настоящее время ни одного эффективного лекарства от десятков циркулирующих респираторных вирусов, включая вирус гриппа и известные коронавирусы. Даже если такие лекарства будут разработаны, для лечения тяжелых клинических случаев они вряд ли будут нужны, т.к. ведущим фактором патогенеза вирусная инфекция в таких ситуациях уже не является.
  14. Мы призываем разработчиков клинических рекомендаций/протоколов/пособий и других предписывающих документов критически относиться к гипотезам о возможной эффективности того или иного лекарственного средства. Такие гипотезы могут быть основанием для спланированного клинического испытания, но не должны обосновывать фармакотерапию или профилактику COVID-19. Часть из рекомендуемых сейчас препаратов являются заведомо бесполезными, другие – дорогостоящими, труднодоступными или токсичными. Клинические рекомендации должны основываться на хороших научных доказательствах.

О.Ю. Реброва

В.В. Власов

С.Е. Бащинский

В.А. Аксёнов

22.03.2020