Сезонный подъем простуд и гриппа оживил в людях желание чем-нибудь полечиться. Действительно, когда ты болен, трудно принять тот факт, что болезнь твою вылечить невозможно, а можно только облегчить симптомы.

Увы, применительно к гриппу и простуде это так. Все имеющиеся «противовирусные средства» совершенно неэффективны против простуды и гриппа или эффект их крайне мал. К сожалению, Минздрав и Роспотребнадзор дезориентируют граждан, рекомендуя им кагоцелы-тамифлю, т.е. препараты совсем или почти неэффективные.

Летом 2015 г. А. Чубайс представил участие своей одиозной нанокомпании народными деньгами в маркетинге Кагоцела. В связи с этим событием я подготовил статью для «Новой газеты». К сожалению, НГ ее не опубликовала, возможно, чтобы не огорчать А. Чубайса. Теперь у этой статьи появилась новая актуальность — в связи с подъемом заболеваемости. Поэтому я ее и публикую сейчас.

Василий Власов

Кагоцел: что это и почему

Василий Власов, профессор Высшей школы экономики, президент Общества специалистов доказательной медицины

Уведомляю читателя, что у меня есть интеллектуальный конфликт интересов: я еще в 2008 году крайне негативно оценивал создание Роснано и ее перспективы. Наилучший продукт компании, как его называли в первые годы (пленки с нанодырочками) предполагалось использовать в медицинских целях, и поэтому он был проанализирован В. Аксеновым с очевидным результатом – ненужный продукт для ненужного вмешательства. Оба текста доступны на нашем сайте — http://osdm.org/?p=7225. Были еще анекдотические проекты Роснано, вроде антител к никотину, но на всякую ерунду сил реагировать у нас не было.

Выступление А. Чубайса перед группой депутатов вызвало критику А. Навального, а последующие дискуссии вывели на первый план лекарственный препарат Кагоцел. Мы и ранее не молчали о «чемпионах рынка» (актовегине, арбидоле, ингавирине, имунофане, церебролизине и т.д.). Остаться в стороне от обсуждения Кагоцела мы не можем, поскольку препарат продается в стране в огромных объемах, опустошая карманы граждан, и поскольку его официальное одобрение и продвижение сомнительны и ставят под вопрос адекватность системы регулирования обращения лекарств в стране. Анализ препарата предлагается ниже в виде ответов на ключевые вопросы.

Полезен ли Кагоцел при употреблении по назначению?

Ответ на этот вопрос дают сравнительные клинические испытания (КИ): сравнивается, как хорошо выздоравливают больные при лечении болезни с Кагоцелом, и как – без него. Если на Кагоцеле выздоравливают лучше – препарат полезен. Для того, чтобы сравнение было правильным, справедливым, группы должны быть одинаковыми. Для этого больных размещают в группу изучаемого препарата (Кагоцел в нашем случае) и в группу сравнения (контрольную, получающую «пустую» таблетку) случайным образом, например, бросая монетку. Этот процесс называют рандомизацией, а испытания, в которых группы создают таким образом, называют рандомизированными КИ (РКИ). В современной научно-обоснованной медицине принято основывать суждения об эффективности препарата именно на результатах РКИ. Без таких результатов препарат в культурных странах обычно не разрешают для использования. Сначала – РКИ, потом – разрешение на применение в медицинской практике.

Поскольку люди, получающие «пустышку» в контрольной группе, могут начать лечиться чем-нибудь другим, РКИ еще больше усложняют. Пациентам, которые согласились на участие в РКИ, дают лекарство (таблетку, раствор, разрез, протез…), которые внешне неотличимы в группе изучаемого препарата и в контрольной. Это называется маскированием или ослеплением. Подобных методических придумок очень много. В результате РКИ становится непростым мероприятием. Прочно утвердилось мнение, что применительно к методам лечения и диагностики РКИ – единственный надежный способ установить, эффективно ли лекарство, т.е. предотвращает ли оно неблагоприятные результаты (исходы), против которых оно направлено. Производители не только блокбастеров, но и упомянутых актовегина, арбидола, церебролизина и др. препаратов со слабой доказательной базой проводят РКИ для того, чтобы доказать эффективность своих препаратов.

Подчеркнем: эффективность лекарства определяет не Минздрав, и не рынок, как думает А. Чубайс. Эффективность измеряется в РКИ.

Минздрав России, которому закон предписывает подтверждать заявленные производителем препарата свойства, классифицировал Кагоцел как противовирусное средство. Это очень общая характеристика, поскольку кипяток – тоже противовирусное средство. Поэтому Минздрав еще утверждает показания: Кагоцел «рекомендован для лечения и профилактики ОРВИ (острых респираторных вирусных инфекций) и гриппа, а также для лечения герпеса.» Из этого следует, во-первых, что при применении Кагоцела здоровым человеком у него реже должно возникать заболевание простудой (в России принято наукообразное обозначение «ОРВИ и грипп», в действительности у больного человека обычно нельзя узнать, и никто не узнаЁт, болен ли он гриппом или иной вирусной инфекцией, дающей симптомы простуды, их «миллион»). Во-вторых, при применении Кагоцела больным человеком у него простуда должна проходить быстрее.

При этом не надо путать симптоматические средства (они существуют, уменьшают проявления простуды на какое-то время) и лечебные средства. От последних ожидается, что болезнь именно прекращается раньше, насовсем. Это – основной ожидаемый исход лечения простуды.

Могут быть и другие желанные исходы. Например, хотелось бы, чтобы лекарство, применяемое для лечения простуды, уменьшало вероятность возникновения осложнений. Это важно, поскольку хоть простуда и протекает обычно легко, но болеют миллионы, а потому каждый год десятки, а то и сотни людей в стране умирают от осложнений. Сегодня в мире нет ни одного препарата для лечения гриппа или простуды, который уменьшал бы вероятность осложнений. Даже Тамифлю, который отлично продавался именно из-за обещаний сокращения частоты осложнений, как оказалось при критическом рассмотрении данных, не имеет такого доказанного эффекта.

А какие полезные эффекты Кагоцела доказаны в РКИ? Ответ на этот вопрос дает база данных MEDLINE, бесплатно доступная каждому во всем мире благодаря Национальной медицинской библиотеке США. Там содержится почти вся мировая медицинская литература, заслуживающая внимания. Сегодня многие врачи активно обращаются к ней в дискуссиях в сети о Кагоцеле.

Вы сами легко можете повторить вслед за мной поиск РКИ Кагоцел. MEDLINE доступна по адресу pubmed.gov. В строку запроса вводим: «kagocel AND randomized controlled trial[pt]», где первая часть – выбор всех публикаций, упоминающих Кагоцел и вторая – выбор публикаций, являющихся РКИ. Всего в MEDLINE 12 статей, где упоминается Кагоцел. Ни одного РКИ среди них нет.

Конечно, мировая литература не ограничивается лучшими журналами. Данные о русском препарате могут быть опубликованы во второстепенных русских журналах. Искать такие публикации труднее, но нам помогает сам А. Чубайс ссылками. Есть два простых слепых РКИ (т.е. ослеплены в них были только пациенты, а врачи знали, кто какое лекарство получает). Они малы по размеру (в одном[1] 81 взрослый, во втором[2] – 60 детей) и дают основания сомневаться в их доброкачественности.

Так, в первом больных простудой включали в исследование на основании клинических проявлений. Среди них должны были бы быть не только больные гриппом, но и другими инфекциями. А судя по отчету все 81 из 81 оказались больны гриппом. Это неправдоподобно. Более того, больных включали в течение первых 48 часов заболевания, но данные об исчезновении интоксикации приведены у всех леченых Кагоцелом за первые двое суток. Более того, у 71% из них температура нормализовалась в первые сутки – в день обращения. Данные выглядят, в лучшем случае, подвергнутыми манипуляциям.

Второе исследование также вызывает мало доверия как по отсутствию достаточных данных о его деталях, включая статистический анализ, так и по описанию его структуры (дизайна). Вероятно, оно вообще не является РКИ, судя по описанию «рандомизации». Детям в возрасте 2-6 лет, поступившим с простудой в стационар, при наличии бронхита и отита назначали антибиотики, что является признаком плохой практики. Утверждение о том, что побочных эффектов «не было зарегистрировано ни одного случая» не заслуживает доверия хотя бы потому, что протокола их регистрации не упоминается. У таких пациентов не могло не быть разнообразных проявлений – поносов, кожных реакций, колик и т.д. Любое такое проявление должно было бы рассматриваться как потенциальный побочный эффект терапии и сравниваться по частоте между основной и контрольной группой. Статья сопровождается рекламной картинкой, финансирована производителем и в совокупности с низким качеством отчета не заслуживает доверия.

В перечне исследований, имеющемся на сайте Руснано, приведено больше исследований, которые по названию выглядят как РКИ. К сожалению, они не опубликованы. В том числе и те исследования, которые включали больше пациентов, чем два упомянутые выше. Возможно, это является ошибкой, но в этом перечне нет исследований так называемой третьей фазы, т.е. исследований, нужных для установления эффективности и безопасности препарата, проведенных на взрослых. Преобладают исследования на детях, что выглядит аморальным. На детях должны исследоваться только те вмешательства, которые уже исследованы на взрослых и которые нужно исследовать на детях. Это в особенности удивительно, поскольку, как мы увидим далее, некоторые потенциально вредные эффекты Кагоцела долгосрочны и даже необратимы.

Мы не знаем, почему компания Ниармедик не публикует материалы исследований, которые, судя по названию, выглядят как РКИ. Но мы знаем, почему обычно результаты РКИ фармкомпании не публикуют: потому, что эти исследования не дали нужных компании привлекательных результатов.

Итак, надежных оснований считать Кагоцел действенным средством профилактики или лечения простуды нет. Соответственно, здравомыслящий человек не должен его употреблять.

Безопасен ли Кагоцел?

Мы не можем игнорировать этот вопрос, поскольку миллионы людей в России уже принимали Кагоцел, и, вероятно, будут его принимать завтра.

Наиболее надежные данные о безопасности лекарства получаются в РКИ. К сожалению, в РКИ обычно принимают участие небольшое количество людей, столько, сколько нужно, чтобы обнаружить полезный эффект. Например, если лекарство сокращает продолжительность простуды на один день, достаточно будет провести РКИ на 300-600 больных. При этом препарат может убивать 1 из 1000, и в таком исследовании его убийственный эффект не будет обнаружен. Поэтому для уточнения безопасности лекарств в развитых странах создают систему «фармаконадзора» — национальную систему сбора данных о побочных эффектах, возникающих в период приема лекарства. Эти сведения должны обобщаться, и при выявлении опасных побочных эффектов показания и противопоказания препарата должны изменяться. К сожалению, в России фармаконадзор находится, мягко выражаясь, в состоянии становления, и мы не имеем сведений о безопасности Кагоцела. Да и обнародованные клинические исследования Кагоцела проведены и описаны в статьях так, что в них вообще нет данных о побочных эффектах.

Косвенные данные о безопасности лекарств получают в опытах на животных. Им вводят высокие дозы лекарства и изучают, не повышается ли частота хотя бы самых важных побочных эффектов – тяжелые изменения в результате ядовитости препарата, изменения течения беременности, плодовитости. Для этого опыты на животных незаменимы. И тут нас с Кагоцелом ждут неприятности.

Дело в том, что изобретатели Кагоцела сделали его молекулу из двух частей. Одна – карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), вторая – госсипол. КМЦ – химически довольно инертное вещество. Оно присутствует в больших количествах, например, в моющих средствах, от чего их раствор ощущается, как скользкий. Составляет он и основу клеев, например, для обоев.

Госсипол – желтоватое вещество, получаемое из хлопчатника. Оно само по себе используется как лекарство. Для лекарств природного происхождения характерно использование по многим показаниям. Формально, Кагоцел является производным госсипола, полученным присоединением к нему инертной молекулы. Применительно к Кагоцелу привлекает внимание то, что госсипол обладает эффектом долговременного угнетения плодовитости у мужчин, хотя влияет и на репродуктивную функцию у женщин. Это влияние настолько сильно, что госсипол изучали даже как потенциальное противозачаточное средство. От этой идеи отказались ввиду токсических эффектов госсипола. Довольно подробный анализ данных о токсичности госсипола и косвенных данных о токсичности Кагоцела приведен в общедоступной статье Е. Ушкаловой и Н. Чухаревой [3].

Продавцы Кагоцела утверждают, что токсичность госсипола не имеет значения, поскольку его в свободном виде нет в препарате, госсипол в препарате находится в связанной форме. В подтверждение они приводят также данные экспериментов на мышах, которые не выявили нарушений течения беременности и плодовитости. Эти данные подтверждают утверждения продавцов Кагоцела об отсутствии у препарата острой токсичности и большого негативного влияния на репродукцию у животных, но не могут заменить данных о долгосрочных эффектах применения Кагоцела у людей. Препарат находится в продаже долгие годы, а исследований нет. К сожалению, производитель не провел доказательных исследований на людях, а без этого безопасность Кагоцела остается сомнительной. В отсутствие доказанной эффективности препарата и при основательных опасениях о его безопасности разумный врач должен НЕ рекомендовать Кагоцел к применению.

Какие были основания одобрять Кагоцел и неограниченно его продавать без рецепта?

Российский закон не требует от Минздрава разрешать к применению только лекарства, прошедшие РКИ. Видимо, специально так написано. Поэтому Минздрав время от времени разрешает к применению отечественные (да, именно отечественные) препараты на основании крайне слабой доказательной базы. Так он поощряет отечественных производителей: плохонькие препараты, зато свои. В результате в обращении в России оказываются препараты, которые за рубежом никто не знает и знать не хочет, поскольку общепринятых доказательств их эффективности и безопасности нет.

Что же было основанием для разрешения лекарства? Введение Кагоцела увеличивает выработку в организме интерферонов. Интерфероны – вещества, вырабатываемые клетками животных в ответ на повреждение, инфекцию, интоксикацию. Клетки реагируют так почти на любую грязь, введенную в организм. Существует идея, что если клетки защищаются от вируса интерфероном, то, подталкивая их к выработке интерферона каким-то способом, можно защитить их от вируса. Идея выглядит правдоподобной. Но испытания на практике не выдерживает. Т.е. некий препарат, может быть, и стимулирует выработку интерферонов, а вот от вирусов применение препарата не обязательно защищает. Вы спросите – почему? Точно никто не знает. Но нам, врачам, равно как и пациентам, это не важно. Важно, что применительно к Кагоцелу мы просто не знаем, помогает ли он против простуды. Продавцы его не испытали в доброкачественных двойных слепых РКИ.

Справедливости ради заметим, что в России есть еще ряд «противовирусных» препаратов, которые называются так потому, что они стимулируют выработку в организме интерферонов. И все они не имеют доказательств эффективности, полученных в хороших исследованиях на больных. Сама идея стимуляции иммунитета вообще и стимуляции выработки интерферонов в частности для борьбы с вирусами принадлежит середине 20 века и в разработке противовирусных средств в западных фармкомпаниях не используется.

Минздрав же легкомысленно удовлетворился представленными сведениями о стимуляции выработки интерферонов и разрешил препарат. Возможно, производитель препарата предоставил Минздраву какие-то недоступные нам сведения, например, результаты РКИ, которые перечислены в списке Руснано, но не опубликованы. Может быть, у Минздрава был план по одобрению отечественных препаратов – кто нам сегодня расскажет, почему они так поступили…

Вторая загадка – почему Кагоцел сразу оказался разрешен для продажи без рецепта. В мировой практике без рецепта продаются только лекарства хорошо изученные, безопасность которых высока, и которыми люди без медицинского образования могут эффективно пользоваться. Так, аспирин продается без рецепта, а тамифлю – нет. Препарат также разрешили сразу для применения у детей. Причем в отсутствие детской дозы препарата. Потенциальный вред препарата может быть огромным как раз у детей, при этом отсроченным на долгие годы.

Третья загадка – как могло случиться, что препарат с недоказанной полезностью и потенциально токсичный был введён в Перечень жизненно необходимых лекарств. Даже если бы он действительно помогал при лечении простуды, сокращая ее продолжительность на день-два, это никак не делает его «жизненно необходимым». У второй и третьей загадки есть возможная отгадка. Безрецептурность препарата и его нахождение в числе «жизненно необходимых» повышает продажи. Сильно повышает. Если кто-то подумал, что в Минздраве царствует коррупция, то это его личная догадка. Мне она близка, но я на ней не настаиваю.

Каким аргументами А. Чубайс хотел победить А. Навального?

Как известно, А. Чубайс считается великим менеджером. Я сомневаюсь в его величии. Дискуссия по Кагоцелу подтвердила мои сомнения. А. Чубайс в очередной раз использовал средства Роснано на финансирование проекта, в высшей степени сомнительного.

Он опирается в работе на некомпетентных экспертов. Они предоставили ему перечень исследований, которые, якобы, доказывают эффективность Кагоцела. В действительности почти все имеющиеся исследования НЕ являются клиническими, т.е. не могут доказать эффективности применения у людей. Это исследования на мышах-крысах – изучение иммунитета и проч. под влиянием Кагоцела. Клинические исследования мы рассмотрели. Они низкого качества и не доказывают эффективности и безопасности препарата. Масса статей, приведенных на фирменном сайте препарата, — это статьи, которые с натяжкой можно назвать обзорными. В действительности это – пропагандистские эссе. Ни одна из этих статей ничего не доказывает и не вводит в оборот научных данных об эффективности и безопасности препарата у людей. Такими статьями обычно сопровождаются рекламные вкладки в российских медицинских журналах.

Кагоцелу в обед 50 лет. Роснано присоединилось к процессу своими инвестициями совсем недавно. В 2013 г. Роснано уже вышло из капитала компании «Ниармедик фарма» с доходом, который я не берусь оценивать. Уж больно лукавы сведения, приводимые А. Чубайсом и при продажах вообще. Видимо, в 2015 г. А. Чубайсу более эффективного ничего невозможно было предъявить в качестве доказательств успеха. Как был достигнут этот успех, мы догадываемся – Минздрав обеспечил препарату самые благоприятные условия. Даже если это финансовый успех, то цена его в отношении здоровья народа России может быть очень высокой. Продавая героин, можно получить еще большие прибыли. Вполне рыночно.

Думаю, что А. Чубайс, как и многие другие российские менеджеры, опирается на рекомендации некомпетентных или коррумпированных экспертов. Иначе невозможно объяснить, как можно было инвестировать в препарат Кагоцел, научные основания которого отражают заблуждения полувековой давности и никак не соотносятся с современными направлениями разработки противовирусных препаратов. Лишь для иллюстрации напомню об абсолютно идиотическом проекте «навигатор здоровья», финансированном Сколково. Это, конечно, уже другая история.

[1] Меркулова Л.Н. и др. Терапевтическая эффективность Кагоцела… Клин фармакол. терап. 2002. 11(6):21-3

[2] Харламова Ф.С. и др. Клиническая эффективность препарата Кагоцел… Детские инфекции 2010 (4):1-7.

[3] Е. Ушкалова, Н. Чухарева. Лидеры продаж безрецептурных препаратов и проблемы их безопасности. Врач 2014 (9) (http://www.zdrav.ru/articles/practice/detail.php?ID=98407&PAGEN_1=1)